Gaitista, compositor e líder da banda The James Cotton Blues Band, o bluseiro se exibe ao lado de Jerry Porter (bateria); Noel Neal (baixo); Tom Holland (guitarra); e Darrell Nulisch, no vocal. No meio da década de 90, Cotton lutou contra um câncer na garganta. A sua última gravação vocal foi nos anos 2000 em “Fire Down Under the Hill”. Mesmo assim, continuou fazendo turnês, utilizando cantores ou os membros da sua banda como vocalista.
Em 2006, foi induzido ao Blues Hall of Fame e, em março de 2008, acompanhado de Ben Harper, ao Little Walter ao Rock and Roll Hall of Fame. Eles tocaram “Jukee My Babe” na cerimônia.
Apesar de ter tocado bateria no começo de sua carreira, Cotton ficou famoso tocando harmônica. Começou a trabalhar com a banda de Muddy Waters, por volta de 1955. Ele tocava músicas como “Got My Mojo Working” e “She's Nineteen Years Old”. A primeira gravação com Muddy Waters foi em junho de 1957, e desde então alternou com Little Walter nas sessões de Muddy até o final da década, e depois até formar sua própria banda, a Jimmy Cotton Blues Quartet. Em 1966, participou de uma turnê com Janis Joplin. Formou a James Cotton Blues Band em 1967, que apresentava seus próprios arranjos para músicas populares de blues e R&B dos anos 50 e 60. Dois álbuns foram gravados ao vivo em Montreal naquele ano. Nos anos 70, Cotton gravou alguns álbuns pela Buddah Records e tocou harmônica no álbum “Hard Again”, de MuddyWaters.
