O time vermelho fez a sua estreia na Libertadores em 1976, após conquistar o Campeonato Brasileiro do ano anterior. Na ocasião, o clube gaúcho não passou da primeira fase, onde enfrentou Cruzeiro, Olímpia e Sportivo Luqueño. Os dois últimos times do Paraguai. O regulamento previa classificação apenas para o primeiro colocado de cada grupo. O time de Minas Gerais fez mais pontos e seguiu em frente.
Cruzeiro pelo caminho
Na segunda participação, em 1977, o Colorado enfrentou o brasileiro Corinthians, Deportivo Cuenca e El Nacional, ambos do Equador. Dessa vez, o Inter foi mais longe e chegou às semifinais. A segunda fase daquela Libertadores colocou o time gaúcho num triangular, onde estavam Cruzeiro e a Portuguesa, da Venezuela. Mais uma vez, o Colorado perdeu espaço para o time de Belo Horizonte e foi eliminado.
O vice-campeonato
Em 1980, ano em que chegou ao vice-campeonato da Libertadores, o Inter encontrou pela frente o Vasco e os venezuelanos Deportivo Táchira e Deportivo Galícia. Após uma boa campanha na primeira fase, o Colorado chegou ao triangular da semifinal e enfrentou Vélez Sarsfield e o América de Cáli. O time gaúcho conquistou a primeira posição e o direito de disputar a final com o Nacional, do Uruguai. Depois de empatar a primeira partida, o Inter foi derrotado no jogo em Montevidéu e perdeu a oportunidade de levantar a taça do torneio continental pela primeira vez.
Olímpia termina com o sonho em 89
Depois da frustração de 1980, o Inter só retornou à Libertadores em 1989. Na primeira fase, os adversários foram o Bahia, o Unión Atlético Táchira e o Marítimo, esses dois últimos da Venezuela. Mesmo sem realizar uma boa campanha, o time gaúcho seguiu adiante. Nas oitavas passou pelo Peñarol e nas quartas de final eliminou o Bahia. Nas semifinais, o clube foi mandado para casa pelo Olímpia, do Paraguai, que venceu o confronto de dois jogos nos pênaltis, 5 a 3.
No ano de 1993, o Inter fez sua pior campanha na história da Libertadores. Nem chegou à segunda fase. O grupo do clube gaúcho tinha Flamengo e duas equipes colombianas: o América de Cáli e o Nacional. O Colorado ficou como lanterna da chave, já que somou apenas três pontos.
Bi da América
Em 2006, o Colorado fez uma grande campanha e sagrou-se campeão da Libertadores pela primeira vez. Na trajetória, o Inter enfrentou na primeira fase o Unión Maracaibo, da Venezuela, o Nacional, do Uruguai e o Pumas, do México. Nas oitavas de final, o time gaúcho reencontrou a equipe uruguaia e nas quartas de final a vítima da vez foi a LDU. Após eliminar o Libertad, do Paraguai, os gaúchos foram superiores ao São Paulo e pintaram a América de Vermelho.
O ano seguinte já não foi tão bom para o Inter. Após a conquista do Mundial de Clubes, o Colorado fracassou na Libertadores de 2007. A equipe, então comandada por Abel Braga, não fez uma boa campanha na primeira fase, que tinha como adversários o Vélez Sarsfield, o Emelec e o Nacional. Os argentinos conquistaram o primeiro lugar do grupo, enquanto os uruguaios ficaram na segunda posição.
Depois de ficar dois anos ausente da Libertadores, o Inter retornou bem para competição. Em 2010, o time chegou ao bicampeonato do torneio continental. Emelec, Deportivo Quito e Cerro, do Uruguai, enfrentaram a equipe gaúcha na primeira fase.
Na etapa seguinte, o Colorado fez uso do regulamento para eliminar o Banfield (Argentina), na oitavas de final, o Estudiantes (Argentina), nas quartas, e o São Paulo, na semifinal. Na final com o Chivas Guadalajara (México), o time de Celso Roth conquistou duas vitórias e levantou a taça da Libertadores.
